医学研究:依维莫司治疗神经内分泌肿瘤的效果如何?

小说:流量是如何赚钱的作者:平纯更新时间:2018-10-22字数:23309

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编译:曹守波 来源:肿瘤资讯

RADIANT-4 III期临床试验结果显示,与安慰剂相比,依维莫司可以延长晚期、非功能性、高分化胃肠道或肺神经内分泌肿瘤患者的PFS。本文就研究的次要终点事件-健康相关生活质量(HRQOL)进行报道,研究成果发表在Lancet Oncol。

背景:

神经内分泌肿瘤(NETs)是一类主要起源于胃肠道和肺神经内分泌细胞的肿瘤,具有生物和临床异质性。多数NETs为非功能性,诊断时多处于晚期。对于不可切除或转移性NETs的治疗目标是控制分泌症状(功能性肿瘤)、抑制肿瘤生长、改善患者生存以及长期维持患者HRQOL。

OS通常被认为是临床研究的金标准终点事件,但是NETs患者进展后仍然有一个较长的生存期。因此,目前多数临床试验采用PFS作为研究的主要终点事件。许多研究显示,疾病的延迟进展与高水平HRQOL相关,而这一点在NETs中并未得到证实。基于RADIANT-4试验的安全性和有效性数据,依维莫司已经被批准用于晚期、非功能性、高分化的胃肠道或肺NETs。本研究的目的是比较不同治疗组患者的HRQOL和WHO PS评分差异。

方法:

本研究为多中心、随机、双盲III期临床研究,入组标准:年龄≥18岁,有明确病理,来源于胃肠道或肺的晚期(不可切除或转移)、非功能性、高分化(1或2级)NETs。附加入组条件包括WHO PS评分0-1分以及一些血常规和肝肾功指标等。患者在最后一次治疗期间或之后疾病出现进展符合入组条件,而接受二线以上化疗、mTOR抑制剂治疗、随机分组6个月内出现肝动脉栓塞、分组2个月内接受肝转移冷冻或射频消融治疗、接受皮质醇或其他免疫抑制剂慢性治疗的患者则被排除在入组范围,入组患者的预计生存期为35.2个月。

患者被随机分配(2:1)接受依维莫司或安慰剂治疗,患者每天接受10mg依维莫司或安慰剂治疗,RECIST标准用来评价疾病进展,HRQOL通过FACT-G调查问卷评估,研究的次要终点事件为HRQOL和WHO PS评分。研究主要记录从随机分组开始到FACT-G总评分和WHO PS评分明确恶化的时间(FACT-G总评分相比基线降低至少7分或WHO PS评分相比基线至少升高1类的时间)。治疗过程中死亡被认为是FACT-G和WHO PS评分明确恶化的证据。

结果:

研究共入组302例患者,依维莫司和安慰剂治疗组分别为205和97例。依维莫司和安慰剂治疗组FACT-G总评分的基线平均值为81.2和82.6分,两组患者在治疗1年后总体依从性仍然很高,可以达到80%以上。

依维莫司和安慰剂组FACT-G总评分降低至少7分的患者分别为79(39%)和39(40%)例,而两组从随机分组到FACT-G总评分明确恶化的时间分别为11.27和9.23个月(p=0.31),未见明显差异。FACT-G子量表的事后分析显示,依维莫司和安慰剂组从随机分组开始到情感状况评分降低至少3分的时间有明显差异(22.21 vs 17.64个月),两组中情感状况评分降低至少3分的患者分别为51(25%)和30(31%)例,结果可见于图1C。而两治疗组随机化开始到FACT-G其他几个子量表至少降低3分的时间并无明显差异。依维莫司和安慰剂组中WHO PS评分至少降低1类的患者分别为69(34%)和24 (25%)例,而两组从随机化开始到WHO PS评分明确恶化的时间并无差异,具体结果可见图2。

图1 不同治疗组FACT-G子量表情感状况评分的单因素分析结果。

图2不同治疗组WHO PS评分的单因素分析结果。

图3 FACT-G子量表评分随时间的变化

图3显示了调整后的FACT-G子量表平均评分随时间的变化,FACT-G总评分和子量表评分在整个研究期间基本保持平衡,仅仅是在某个时间点发生细微的变化。由此可见,两治疗组之间FACT-G总评分并无差异。事后分析结果对"我受治疗副作用困扰"问题的回答可见于表3,依维莫司和安慰剂组在第8周和48周"一点也不"或"有一点"受副作用困扰的患者比例分别为58%,68%和81%,100%。表4描述的是所有患者在疾病进展之前和之后的FACT-G平均评分和效用值,结果显示,疾病进展会导致FACT-G总评分和子量表评分的降低,此外,疾病进展也会导致效用值的降低。

讨论:

HRQOL明确恶化的时间已经成为HRQOL分析中常用的研究终点事件,本研究显示,两治疗组的FACT-G总评分从随机开始到明确恶化的时间并无差异,这点在FACT-G子量表评分和WHO PS评分的分析中也得到证实。值得注意的是,依维莫司可以改善FACT-G子量表中的情感状况评分。

尽管依维莫司治疗组3-4级毒性反应和由此引起的治疗中断发生率更高,依维莫司可以改善患者FACT-G总评分明确恶化的时间。FACT-G项目("我受治疗副作用困扰")对副反应的影响作了评估,两治疗组中60%以上的患者不受或仅有一点受副反应困扰,而依维莫司治疗组较安慰剂组受副反应严重困扰的患者更多,但是这种水平的不适不会对总体HRQOL产生严重影响。此外,研究结果还显示疾病进展会导致FACT-G总评分和效用值的降低,这一点在其他肿瘤的相关研究中也得到证实。

本研究的局限性之一是治疗中断后HRQOL问卷的丢失,即便如此,问卷完成的依从性仍在80%以上。另一个是依维莫司组的中位治疗持续时间是安慰剂组的2倍,如果疾病进展后HRQOL持续恶化,HRQOL从依维莫司治疗引起的PFS延长中获益的程度会更高。

结论:

RADIANT-4临床试验结果显示,依维莫司相比安慰剂能延缓晚期、非功能性胃肠道或肺NETs的疾病进展时间。针对次要终点事件的研究发现,即使依维莫司治疗组3-4级毒性反应发生率更高,其仍能维持较好的HRQOL。而疾病进展后HRQOL的降低也提示其可以作为临床研究的终点事件,而本研究也支持PFS作为胃肠道和肺NETs临床研究的主要终点事件。

点评:该研究首次评估了依维莫司对比安慰剂对NETs患者HRQOL的影响以及疾病进展对HRQOL和效用值的影响。两治疗组中FACT-G明确恶化的时间并无差异,尽管依维莫司治疗组有较高的毒副反应发生率,其仍能在延缓疾病进展时间的同时维持整体的HRQOL。

参考文献

Health-related quality of life for everolimus versus placebo in patients with advanced, non-functional, well-differentiated gastrointestinal or lung neuroendocrine tumours (RADIANT-4): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30471-0/fulltext.

编辑:密侯

发布:2018-10-22 01:27:17

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